除菌過(guò)濾工藝及系統(tǒng)設(shè)計(jì)

過(guò)濾工藝的設(shè)計(jì)

1、除菌過(guò)濾

藥品生產(chǎn)企業(yè)在選擇除菌過(guò)濾器供應(yīng)商時(shí)，應(yīng)審核供應(yīng)商提供的驗(yàn)證文件和質(zhì)量證書(shū)，確保選擇的過(guò)濾器是除菌級(jí)過(guò)濾器。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)將除菌過(guò)濾器廠家作為供應(yīng)商進(jìn)行管理，例如進(jìn)行文件審計(jì)或工廠現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)、質(zhì)量協(xié)議和產(chǎn)品變更控制協(xié)議的簽訂等。

過(guò)濾工藝設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)根據(jù)待過(guò)濾介質(zhì)屬性及工藝目的，選擇合適的過(guò)濾器并確定過(guò)程參數(shù)：對(duì)于除菌過(guò)濾來(lái)說(shuō)，什么是合適的過(guò)濾器呢？法規(guī)要求：除菌過(guò)濾工藝應(yīng)根據(jù)工藝目的，選用0.22微米（更小孔徑或相同過(guò)濾效力）的除菌級(jí)過(guò)濾器。0.1微米的除菌級(jí)過(guò)濾器通常用于支原體的去除。
對(duì)無(wú)菌藥品生產(chǎn)的全過(guò)程進(jìn)行微生物控制，避免微生物污染。最終除菌過(guò)濾前，待過(guò)濾介質(zhì)的微生物污染水平一般小于等于10cfu/100ml：這條明確了過(guò)濾前，待過(guò)濾介質(zhì)的微生物水平，如果達(dá)不到這個(gè)要求，需要先通過(guò)預(yù)過(guò)濾降低微生物負(fù)荷，才能進(jìn)行除菌過(guò)濾。

2、過(guò)濾工藝設(shè)計(jì)需考慮的點(diǎn)

過(guò)濾器材質(zhì)	選擇過(guò)濾器材質(zhì)時(shí)，應(yīng)充分考察其與待過(guò)濾介質(zhì)的兼容性。過(guò)濾器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。除菌過(guò)濾器不得脫落纖維，嚴(yán)禁使用含有石棉的過(guò)濾器。	過(guò)濾膜的化學(xué)兼容性是指其在接觸液體時(shí)可能發(fā)生的變形、溶解、析出或強(qiáng)度改變等情況。在過(guò)濾典型的水溶液時(shí)，這種情況較少發(fā)生。但在極端pH或有機(jī)溶劑存在的情況下，可能發(fā)生類似的情況。
過(guò)濾面積	合理的過(guò)濾膜面積需要經(jīng)過(guò)科學(xué)的方法評(píng)估后得出。面積過(guò)大可能導(dǎo)致產(chǎn)品收率下降、過(guò)濾成本上升；過(guò)濾面積過(guò)小可能導(dǎo)致過(guò)濾時(shí)間延長(zhǎng)、中途堵塞甚至產(chǎn)品報(bào)廢。	通常情況下，在選擇合適的過(guò)濾裝置前需要進(jìn)行Vmax小試實(shí)驗(yàn)以確定過(guò)濾膜面積。但進(jìn)行某些非堵塞性水樣液體的過(guò)濾（如某些大輸液和緩沖液）時(shí)，可簡(jiǎn)單采用供應(yīng)商提供的壓力流速曲線進(jìn)行過(guò)濾面積和過(guò)濾裝置的選擇。設(shè)置一定的安全系數(shù)以保證過(guò)濾過(guò)程順利進(jìn)行。
過(guò)濾系統(tǒng)結(jié)構(gòu)	應(yīng)注意過(guò)濾系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的合理性，避免存在衛(wèi)生死角。過(guò)濾器進(jìn)出口存在一定的限流作用。應(yīng)根據(jù)工藝需要，選擇合適的進(jìn)出口大小。	不同過(guò)濾器接口內(nèi)徑大小不同，在一定流速下的壓差也會(huì)有較大差異。另外，過(guò)濾方向不同的過(guò)濾器壓差也會(huì)有差異。
過(guò)濾器參數(shù)	選擇過(guò)濾器時(shí)，應(yīng)根據(jù)實(shí)際工藝要求，確定過(guò)濾溫度范圍、最長(zhǎng)過(guò)濾時(shí)間、過(guò)濾流速、滅菌條件、進(jìn)出口壓差范圍或過(guò)濾流速范圍等工藝參數(shù)，并確認(rèn)這些參數(shù)是否在可承受范圍內(nèi)。	這條規(guī)定了除菌過(guò)濾工藝必須明確過(guò)濾工藝的相關(guān)參數(shù)，這些參數(shù)的確定需要進(jìn)行工藝驗(yàn)證，詳情可見(jiàn)上期《除菌過(guò)濾技術(shù)及應(yīng)用指南》要點(diǎn)解讀之除菌過(guò)濾驗(yàn)證

過(guò)濾系統(tǒng)的設(shè)計(jì)

1、序列過(guò)濾

通常通過(guò)兩個(gè)或以上相同或遞減孔徑的過(guò)濾方式，統(tǒng)稱為序列過(guò)濾：由預(yù)過(guò)濾器和除菌過(guò)濾器（在這里也可以成為終端過(guò)濾器）組成。這種組合多用于可最終滅菌產(chǎn)品。預(yù)過(guò)濾器可以使用大孔徑的膜濾芯或PP濾芯）另一種序列過(guò)濾系統(tǒng)是指在過(guò)濾工藝中經(jīng)過(guò)驗(yàn)證需要一系列（兩個(gè)或以上）的除菌級(jí)過(guò)濾器才能達(dá)到除菌效果的系統(tǒng)，那么這一系列的過(guò)濾器被認(rèn)為是一個(gè)除菌單元，在使用后必須全部通過(guò)完整性測(cè)試。過(guò)濾器使用后，除菌過(guò)濾器必須全部通過(guò)完整性測(cè)試。

常見(jiàn)序列過(guò)濾

2、冗余過(guò)濾

序列過(guò)濾系統(tǒng)中，如果在最終除菌過(guò)濾器前增加一個(gè)除菌級(jí)過(guò)濾器，并且確保兩個(gè)過(guò)濾器之間無(wú)菌，以及控制過(guò)濾前介質(zhì)的微生物污染水平一般小于等于10cfu/100ml，這種情況下稱為冗余過(guò)濾系統(tǒng)。冗余過(guò)濾系統(tǒng)中，接近灌裝點(diǎn)的過(guò)濾器稱為主過(guò)濾器，其前端的過(guò)濾器則稱為冗余過(guò)濾器。由兩級(jí)除菌級(jí)過(guò)濾器串聯(lián)組成。多用于非最終滅菌產(chǎn)品。兩級(jí)除菌級(jí)過(guò)濾器都是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的，每級(jí)濾芯都可以單獨(dú)起到除菌過(guò)濾的效果。

常見(jiàn)冗余過(guò)濾

3、過(guò)濾系統(tǒng)設(shè)計(jì)需考慮的點(diǎn)

過(guò)濾器位置設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)該考慮有菌氣體或液體的釋放，并且根據(jù)產(chǎn)品批量、管路長(zhǎng)短、安裝和滅菌方便性等，確認(rèn)過(guò)濾器安裝的區(qū)域和位置。（解讀：為了防止在高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域釋放有菌氣體或液體，除菌過(guò)濾器系統(tǒng)中的首級(jí)濾器應(yīng)盡可能安置在無(wú)菌區(qū)域外。而第二級(jí)過(guò)濾器可根據(jù)產(chǎn)品批量大小、管路長(zhǎng)短、滅菌和安裝方便性等，安置在C級(jí)，或B級(jí)，或A級(jí)區(qū)。）
應(yīng)考慮過(guò)濾器完整性測(cè)試的方便性及其給系統(tǒng)帶來(lái)的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)。過(guò)濾器滅菌后，接觸其下游系統(tǒng)的氣體和沖洗液體必須是無(wú)菌的。
應(yīng)充分考慮系統(tǒng)滅菌的安全性和方便性。使用在線滅菌方式時(shí)，應(yīng)考慮系統(tǒng)內(nèi)冷空氣及冷凝水的排放問(wèn)題，從而保證系統(tǒng)溫度最低點(diǎn)也能達(dá)到預(yù)期的F0值。采用離線方法滅菌時(shí)，應(yīng)充分考慮轉(zhuǎn)移和安裝過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)。

4、一次性過(guò)濾系統(tǒng)設(shè)計(jì)需考慮的點(diǎn)

需進(jìn)行使用前完整性測(cè)試或預(yù)沖洗
上游連接管路的耐壓性、下游的無(wú)菌性、下游能提供足夠的空間進(jìn)行排氣排水
如果使用一次性無(wú)菌連接裝置，應(yīng)有文件證明不會(huì)有微生物進(jìn)入污染的風(fēng)險(xiǎn)

5、注意事項(xiàng)

在設(shè)計(jì)除菌過(guò)濾系統(tǒng)時(shí)，應(yīng)充分認(rèn)識(shí)除菌過(guò)濾工藝的局限性。由于除菌過(guò)濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可采用熱處理等方法來(lái)彌補(bǔ)除菌過(guò)濾的不足。（解讀：在設(shè)計(jì)除菌過(guò)濾系統(tǒng)時(shí)，應(yīng)充分認(rèn)識(shí)除菌過(guò)濾工藝的局限性，比如不能將病毒和支原體全部濾除）
冗余過(guò)濾系統(tǒng)使用后，如果主過(guò)濾器完整性測(cè)試通過(guò)，則冗余過(guò)濾器不需要進(jìn)行完整性測(cè)試；如果主過(guò)濾器完整性測(cè)試失敗，冗余過(guò)濾器必須通過(guò)完整性測(cè)試。（解讀：過(guò)濾器使用后，只需對(duì)后端的濾芯進(jìn)行完整性測(cè)試。只有在后端濾芯完整性測(cè)試失敗的情況下才需要對(duì)前端濾芯進(jìn)行完整性測(cè)試。其目的是為了避免濾芯完整性失敗導(dǎo)致的整批次藥品損失。）

序列過(guò)濾VS冗余過(guò)濾

以下情況，除菌過(guò)濾工藝被認(rèn)為是冗余過(guò)濾：

兩個(gè)過(guò)濾器都是除菌級(jí)過(guò)濾器
兩個(gè)過(guò)濾器之間的流體流道是無(wú)菌的
到達(dá)第一級(jí)過(guò)濾器前的料液生物負(fù)荷小于10cfu/100ml
兩個(gè)過(guò)濾器應(yīng)可以分別進(jìn)行完整性測(cè)試

冗余過(guò)濾器是法規(guī)必須要求嗎？

CFDA要求：盡可能采取措施降低過(guò)濾除菌的風(fēng)險(xiǎn)，例如宜安裝第二只已滅菌的除菌過(guò)濾器，最終的除菌過(guò)濾濾器應(yīng)當(dāng)盡可能接近灌裝點(diǎn)。
FDA要求：Use of redundant sterilizing filters should be considered in many cases.
歐盟要求：A second filtration via a further sterilised micro-organism retaining filter, immediately prior to filling, may be advisable.

由上可見(jiàn)，冗余過(guò)濾是一種降低風(fēng)險(xiǎn)的設(shè)計(jì)方式，是法規(guī)建議而并不是要求。企業(yè)應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定是否需要冗余過(guò)濾，建議加入冗余過(guò)濾。從現(xiàn)狀來(lái)看，在新車間設(shè)計(jì)時(shí)，冗余過(guò)濾已成為標(biāo)配。

參考文獻(xiàn)：
[1]《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）及附錄
[2] PDA Technical Report No.40, Sterilizing Filtration of Gases.
[3] PDA Technical Report No.26 Revised 2008, Sterilizing Filtration of Liquids.
[4] USFDA Guidance for Industry, Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing-Current Good Manufacturing Practice, 2004.
[5] EU Guidelines to Good Manufacturing Practice, Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products, 2008.
[6] http://www.dr-techgz.com.cn/Article-100717.html
[7] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局《除菌過(guò)濾技術(shù)及應(yīng)用指南》(2018.10)

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